Свой творческий путь Пистолетто начал в 1950-х гг. Мировую известность ему принесли зеркальные работы в человеческий рост, где отражение зрителя и предмет изображения находятся в одном пространстве. В одном из интервью он говорит: «Начинал я с автопортрета, самого личного жанра. Мне не хотелось изображать себя в виде абстрактного знака. А чтобы оставаться в границах объективности, я работал, глядя в зеркало, и пришел к тому, что объективно только то, что отражается в зеркале, а не то, что изображено на холсте. Затем в 1960 году я начал делать черно-золотые фоны-зеркала без изображения, что немного напоминало византийскую икону, но в них отражался я. И тогда я понял, что нашел то, что искал. Уже в 1962 году высветлил отражение и стал использовать фотографию — единственную технику, объективно фиксирующую момент, настоящее и прошлое, то есть память».

Различные некоммерческие организации, университеты и фонды не раз удостаивали Пистолетто знаками почета за его работу. Помимо наград за вклад в развитие современного искусства и активную творческую деятельность стоит отметить премию, врученную Пистолетто в 2004 г. Туринский университет присудил ему награду Laurea Honoris Causa в области политологии, и неслучайно, так как многие произведения художника носят остросоциальный характер и затрагивают общественно-политические проблемы.

На протяжении 60 лет с момента первой персональной выставки Пистолетто в Турине (1960) его работы ежегодно экспонируются в галереях и музеях по всему миру. Одно из ключевых событий — персональная выставка, прошедшая в 2013 г. в парижском Лувре. В парке Дворца Наций в Женеве, штаб-квартиры ООН, располагается его масштабное произведение «Возрождение» (2015).