Свой творческий путь Пистолетто начал в 1950-х годах. Мировую известность ему принесли зеркальные работы в человеческий рост, где отражение зрителя и предмет изображения находятся в одном пространстве. В одном из интервью он говорит:

«Начинал я с автопортрета, самого личного жанра. Мне не хотелось изображать себя в виде абстрактного знака. А чтобы оставаться в границах объективности, я работал глядя в зеркало. И пришел к тому, что объективно только то, что отражается в зеркале, а не то, что изображено на холсте. Затем в 1960-м году я начал делать черно-золотые фоны-зеркала без изображения, что немного напоминало византийскую икону, но в них отражался я. И тогда я понял, что нашел то, что искал. Уже в 1962 году высветлил отражение и стал использовать фотографию, единственную технику, объективно фиксирующую момент, настоящее, и прошлое, то есть память».

Различные некоммерческие организации, университеты и фонды не раз удостаивали Пистолетто знаками почета за его деятельность. Помимо наград за вклад в развитие современного искусства и активную творческую деятельность стоит отметить премию, врученную Пистолетто в 2004 году. Туринский университет присудил ему награду Laurea Honoris Causa в области политологии, и неслучайно, так как многие работы художника носят остросоциальный характер и затрагивают общественно-политические проблемы.

На протяжении 60 лет с момента первой персональной выставки Пистолетто в Турине (1960) его работы экспонируются в галереях и музеях ежегодно по всему миру. Одно из ключевых событий – персональная выставка, прошедшая в 2013 году в парижском Лувре. В парке Дворца Наций в Женеве, штаб-квартиры ООН, располагается его масштабное произведение  « Возрождение» (2015).